Die ThULB verwahrt rund 130 Nachlässe, Teilnachlässe bzw. Nachlasssplitter in der Regel Jenaer Gelehrter sowie über 2.500 Autographen, u.a. von Luther, Melanchthon, Goethe, Schiller, Wieland, Herder, Brentano, Eichendorff, Leibniz, Hegel, Hugo, Mendelssohn-Bartholdy; über 1.500 Autographen entstammen der Sammlung Wolfgang Maximilians von Goethe (1820–1883). Besonders zu nennen sind die Nachlässe des Luther-Weggefährten Georg Rörer (1492–1557), des Jenaer Stadt- und Universitätschronisten Adrian Beier (1600–1678), des Arztes und Universalgelehrten Christian Franz Paullini (1643–1711), der Herzogin Dorothea (Biron) von Kurland (1761–1821), des Herausgebers der Jenaer Allgemeinen Literaturzeitung Heinrich Carl Abraham Eichstätt (1772–1848), des Germanisten Theodor Karl Albert Leitzmann (1867–1950), des Altphilologen Georg Goetz (1849–1932), der Theologen Friedrich Wilhelm Nippold (1838–1918) und Heinrich Weinel (1874–1936), des Theologen und Orientalisten Johann Gustav Stickel (1805–1896), der Historiker Alexander Cartellieri (1867–1955), Karl Griewank (1900–1953) und Friedrich Richard Schneider (1887–1962), des Politikers Clemens von Delbrück (1856–1921), des Wirtschaftswissenschaftlers Walter Eucken (1891–1950), der Publizistin Edith Eucken-Erdsiek (1896–1985) sowie der Philosophen Jakob Friedrich Fries (1773–1843) und Rudolf Eucken (1846–1926; Nobelpreis für Literatur 1908). Zu erwähnen sind außerdem Materialien des Verlags von Eugen Diederichs (1867–1930), darunter zahlreiche graphische Originalentwürfe bedeutender Künstlerinnen und Künstler des früheren 20. Jh., das Archiv des Euckenbundes (1919–1944) mit umfangreichem Material zu den Weltanschauungsdebatten der 1920er und 1930er Jahre und das DDR-Jugendlyrikarchiv Kratschmer/Würtz. Eine Auflistung der Nachlässe und Autographen der ThULB findet sich im Kalliope-Verbund.
Digitalisate und Beschreibungen von Nachlässen und Autographen der ThULB bieten vor allem die Portale Collections@UrMEL und kulthura sowie Kalliope.
Ein handschriftliches Verzeichnis der Autographensammlung Wolfgang Maximilian von Goethes ist digitalisiert.